香港理工大學的研究團隊，近年在癌症治療方面提出了各種方法，包括把癌細胞的自噬推至極限、阻斷一種肝癌抗藥性關鍵蛋白，及改善腸道生態。這些療法已在動物實驗中得到驗證。相關的研究成果已刊於 －

癌細胞自噬：

《Cell Death Discovery》（《自然》子刊）、《Cancers》

• https://www.nature.com/articles/s41420-023-01600-0
• https://www.mdpi.com/2072-6694/15/21/5280

阻斷肝癌抗藥性關鍵蛋白：

《自然－通訊》

• https://www.nature.com/articles/s41467-023-42360-w

改善腸道生態以對抗肝癌：

《Cell Reports Medicine》（《Cell》子刊）

• https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00671-2

研究背景

1）自噬是一種重要的細胞過程，細胞通過這一機制，在受到壓力或損傷時自我分解，循環利用自身成分。這在細胞健康方面起關鍵作用。不過，癌症與自噬的關係十分複雜，在腫瘤形成早期，自噬可幫助抑制癌變，但在成熟的腫瘤中，癌細胞可能劫持這一過程：當暴露於化療或放療等壓力環境下，癌細胞會通過自噬來修復受損部分，增强生存能力。另一方面，癌細胞過度的自噬亦會使其負荷過重而導致死亡，這有助克服癌症治療的耐藥性。

2）肝癌治療具有挑戰性，因爲肝臟的天然解毒功能會降低治療效果，當引入藥物時，肝癌細胞常會激活替代信號通路以抵抗治療。其中，一些患者的肝癌細胞會對靶向藥物侖伐替尼（lenvatinib）産生耐藥性。該藥在 2018 年獲美國 FDA 批准用於治療晚期肝細胞癌。

研究成果

1）理大應用生物及化學科技學系副主任趙燕湘教授及團隊，致力將癌細胞自噬推向極限。團隊開發了「autotides」，一種經化學修飾的自噬誘導肽，以觸發癌細胞的自噬性死亡。

實驗中，一種名爲「Tat‑SP4」的 autotide 在三陰性乳腺癌小鼠模型中有效抑制了腫瘤生長。在接受此療法的小鼠中，癌細胞內雙膜泡（在自噬過程中運輸細胞物質用於降解）的數量顯著增加。這種强化的自噬過程損傷了綫粒體，促使癌細胞進入自噬性細胞死亡階段。

團隊又在實驗室中，將 autotide 與靶向抗癌藥索拉非尼（sorafenib）聯合使用，取得肝細胞癌的早期積極成果，這種組合可以克服一種肝細胞癌亞型的耐藥性。該亞型由於産生異常高水平的蛋白質 IL7 和 MAL2，癌細胞對抗索拉非尼的能力較強。

2）理大應用生物及化學科技學系副主任李建華教授領導的研究，關注晚期肝癌標向藥物侖伐替尼的耐藥性。團隊發現一種名爲「CDK6」的蛋白在癌症幹細胞的存活中起關鍵作用。

團隊分別在實驗室環境，以及相關耐藥性肝細胞癌小鼠模型上，測試了可阻斷或分解 CDK6 的藥物。結果發現，這些藥物與侖伐替尼聯合使用時，顯著减緩了腫瘤生長。

此外，代謝功能障礙相關脂肪性肝病的相關肝癌模型中，有益菌粘液阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的水平有所下降。團隊給實驗小鼠每日補充這種細菌，結果觀察到免疫反應有所改善，包括抗癌 T 細胞的增强，這提高了抗 PD‑1 免疫療法在這些小鼠中的療效。團隊又分析了接受抗 PD‑1 免疫療法的人類患者的糞便樣本，發現治療反應良好的患者，體內這種腸道細菌的水平更高。

研究團隊

《Cell Death Discovery》

• 論文通訊作者是趙燕湘

《Cancers》

• 論文通訊作者是趙燕湘、同一學系的 Vincent W. Keng、Jeffrey C. To、理大深圳研究院的 Xiao-Xiao Li

《自然－通訊》

• 論文通訊作者是李建華、Qian Zhao

《Cell Reports Medicine》

• 論文通訊作者是李建華、人民解放軍總醫院的 Yin Ying Lu

來源：香港理工大學

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