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中國科學院深圳先進技術研究院、北京大學、香港中文大學領銜的團隊，突破序列檢索方法，通過結構信息來推測腸道微生物的蛋白質功能，從而構建了人體腸道微生物蛋白質結構組數據庫，並首次揭示腸道微生物的褪黑素合成途徑。團隊又研發了人工智能 Dense Enzyme Retrieval，其識別同工酶的性能顯著優於現有方法。研究成果已刊於《Cell Host & Microbe》。

論文：

• https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(25)00455-X

研究背景

對於人類腸道微生物，以基於序列同源的方法來進行功能推斷，存在技術挑戰。例如，腸道噬菌體基因組中，有超過 75% 的蛋白無法注釋功能；腸道細菌中廣泛存在的宿主同工酶，其真核同源基因蛋白的序列同源性很低，往往難以被識別。

與序列相比，蛋白質的三維結構在進化中往往更爲保守，有潛力作為解析腸道微生物的功能的路徑。

研究成果

中國科學院深圳先進院研究員戴磊，聯合北京大學汪鍇、香港中文大學李煜，及其他院校研究者，首先建立了人體腸道微生物的蛋白質結構組數據庫和結構檢索方法。該數據庫涵蓋 968 個腸道細菌和 1255 個腸道噬菌體基因組所編碼的約 270 萬個蛋白結構。

李煜博士

團隊進而開發了人工智能方法 Dense Enzyme Retrieval（DEER），它能够快速、高效識別同工酶，性能顯著優於現有的基於序列或結構比對的方法，未來還可進一步拓展到其他功能的蛋白研究。

研究中，團隊采用結構比對和聚類方法，研究了噬菌體蛋白的功能注釋和進化規律。此前，由於噬菌體基因組的快速進化，大部分噬菌體編碼的蛋白難以通過序列比對來進行注釋。本研究中，團隊發現許多噬菌體蛋白與已知功能蛋白之間存在結構相似度，由此可以大幅提高噬菌體蛋白的功能推斷能力。團隊又選取人體腸道致病菌噬菌體來源的裂解酶，通過合成生物學技術，成功驗證了其針對人體腸道致病菌的裂解活性。

同時，團隊發現一部分噬菌體裂解酶具有很高的物種靶向性，有望成爲微生物組精準編輯的平臺技術。

在腸道菌源宿主同工酶方面，團隊在青春雙歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）、多形擬杆菌（Bacteroides dorei）中，發現了參與褪黑素合成的關鍵酶，首次揭示了腸道微生物的褪黑素合成途徑。動物實驗表明，菌源酶能够顯著調節宿主體內的褪黑素水平，進而影響腸道生理與疾病狀態。

研究團隊

深圳先進院合成所戴磊研究員，是本研究的主要通訊作者，北京大學汪鍇研究員、香港中文大學工程學院計算機科學與工程學系助理教授李煜博士，是論文共同通訊作者。深圳先進院劉紅賓博士是第一作者，深圳先進院沈俊濤博士、北京大學張志威博士、香港中文大學王久銘博士、深圳先進院張成辛研究員，是論文的共同第一作者。

來源：中國科學院深圳先進技術研究院

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