（上圖）論文附圖，左下顯示「LS-170 抑制劑」可高效抑制腫瘤生長

香港大學團隊聯同深圳灣實驗室及清華大學等院所，研發了首款能精準鎖定並抑制關鍵複合物 ATAC 的化學抑制劑，為非小細胞肺癌的治療提供了全新策略。此成果已刊於《自然  —  化學生物學》。

論文：

• https://www.nature.com/articles/s41589-025-02132-7

研究背景

細胞中的 DNA 纏繞在稱為組蛋白的結構上，形成染色質。在組蛋白上加上或去掉一些化學標記，可控制基因啟動還是休眠。組蛋白乙酰化是一種重要的「開啟」訊號，這個過程主要由組蛋白乙酰轉移酶（HATs）催化添加，而乙酰轉移酶複合物（ATAC 複合物）是其中一種重要的信使。

在非小細胞肺癌等癌症中，ATAC 複合物的活性異常升高，導致大量致癌基因不正常的啟動，推動腫瘤細胞生長和擴散。過去的藥物嘗試抑制 ATAC 複合物中的催化亞基 GCN5，因為它負責加上乙酰化標記，但 GCN5 同時是其他多種複合物的重要組成部分，當抑制 GCN5 時，正常複合物的功能也會被同時阻斷，引發較大的副作用。相關的藥物研發，一直是重大挑戰。

研究成果

香港大學化學系李祥教授率領的研究團隊，另闢蹊徑，瞄準了 ATAC 複合物特有的一個亞基：YEATS2 蛋白。團隊研發了一種高效且高選擇性的 YEATS2 抑制劑（命名為 LS-170），它能特異性結合 YEATS2 的辨識區域（乙酰化賴氨酸辨識域），阻止其將 ATAC 複合物錨定在染色質上。這等於把整個複合物「移走」，顯著降低其介導的組蛋白乙酰化水平，從而令它無法再啟動致癌基因。

在非小細胞肺癌細胞系及動物模型中，LS-170 抑制劑顯示出高效抑制腫瘤生長與轉移的效果。值得注意的是，YEATS2 基因在肺癌、卵巢癌、胰臟癌等多種實體腫瘤中都常見擴增，這意味著，該策略有望應用在更多癌症的治療中。

李祥教授表示，是次研究揭示了一種全新的標靶策略：從多個共享同一催化核心的表觀遺傳複合物中，精準抑制其中一個特定複合物的功能。這項策略為高選擇性、針對特定複合物的藥物的研發開闢了嶄新前景。

研究團隊

論文共同第一作者是：港大李祥課題組博士後研究員劉莎、伍胤橋，港大汪衛平課題組博士生劉金鑷，清華大學李海濤課題組博士生姚欣儀。共同通訊作者是港大化學系李祥教授、藥理及藥劑學系汪衛平教授、深圳灣實驗室的李歆研究員、清華大學的李海濤教授。

來源：香港大學

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