香港大學與香港浸會大學合作發現，兩種 SRC 家族激酶 FYN 與 LCK 的平衡可調控 Tpex 細胞的代謝狀態，決定其能否持續支持抗腫瘤免疫。此發現有助提出新治療方案，增強抗 PD-1 治療與過繼性細胞治療的效果。研究已刊於《Hepatology》。

論文：

• https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001740

研究背景

免疫檢查點阻斷在肝細胞癌中的整體應答率仍不理想。CD8⁺ T 細胞在腫瘤微環境中長期受到抗原刺激後，會逐漸進入耗竭狀態。在耗竭的 CD8⁺ T 細胞中，可區分出兩類重要亞群：一類是具有自我更新與幹樣特性的前體耗竭 T 細胞（Tpex），另一類則是已高度分化、功能更差的終末耗竭 T 細胞（Tex）。

因此，Tpex 細胞被視為維持抗腫瘤免疫與支撐免疫檢查點阻斷應答的關鍵儲備庫，如何維持 Tpex 狀態、避免其過早走向終末耗竭，是提升肝癌免疫治療效果的重要問題。

SRC 家族激酶可啟動 T 細胞受體（TCR）訊號，該激酶中的 LCK 與 FYN 是最重要的上游分子。兩者之間的功能平衡如何影響 Tpex 細胞命運，則有待研究。

研究成果

香港大學中醫藥學院王寧博士、香港浸會大學中藥創新研發中心陳可瑜博士領導的團隊，整合分析了肝細胞癌單細胞 RNA 的測序數據，構建出耗竭 CD8⁺ T 細胞圖譜。

團隊發現 FYN 是免疫治療應答中 Tpex 細胞的一個重要標誌分子。當細胞中的 FYN 缺失時，會引發 LCK 的代償性過度活化，觸發 Tpex 細胞內過強的糖酵解代謝，同時損害線粒體功能，破壞其原有的代謝穩態，使之失去幹樣性。在高親和力抗原持續刺激下，這種失衡會推動 Tpex 細胞更快走向終末耗竭。相反，若對 LCK 進行低劑量、可逆性的短暫抑制，可促進 FYN 活性回升，從而恢復線粒體功能，並維持 Tpex 細胞的幹樣特徵。

研究團隊

論文共同通訊作者是王寧博士、陳可瑜博士

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