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香港城市大學團隊聯同海內外院校，揭示了維持基因組三維結構與 DNA 甲基化穩態的一條關鍵分子通路，為腫瘤等重大疾病的表觀遺傳機制研究，提供了新基礎。研究成果已刊於《Molecular Cell》。

論文：

• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276526003163

研究背景

細胞核內的 DNA 有着高度有序的三維結構。這種基因組空間架構直接影響基因何時、以何種強度被表達，因此對細胞命運與疾病發生具有深遠影響。一旦這種三維結構失衡，可能引發癌症及其他重大疾病。

其中，轉錄阻抑物 CTCF 被視為重要的結構調控因子。它是一種在演化上高度保守的轉錄因子，廣泛參與染色質邊界形成、維持基因組三維結構等。過去研究發現，CTCF 結合位點通常伴隨局部的 DNA 低甲基化，但一直未清楚究竟是低甲基化促進 CTCF 結合，還是 CTCF 結合塑造低甲基化環境，其背後的表觀遺傳構建機制，亦長期未明。

研究成果

城大生物醫學學系嚴健博士、張亮博士團隊，聯同南京醫科大學、復旦大學、清華大學、加州大學等科研人員，開發了 G-MAT、eBioID 等一系列基因組學新技術，用以系統解析 CTCF、DNA 甲基化與染色質高級結構之間的因果關係。

團隊發現，NuRD 複合體（核小體重塑與去乙酰化酶複合體，Nucleosome Remodeling and Deacetylase Complex）在這一過程中扮演了關鍵樞紐角色，在基因組 DNA 甲基化、CTCF 結合、染色質高級結構這三大表觀遺傳事件中的調控作用。NuRD 複合體會通過連接 CTCF 和 TET 蛋白（DNA 去甲基化酶），共同維持基因組的三維結構，以及 DNA 甲基化穩態，確保細胞內轉錄得到精準調控。

這一發現有助於理解腫瘤等重大疾病的分子機理。當相關調控受損時，DNA 甲基化平衡、染色質折疊及基因表達都可能同時失序，從而為腫瘤及其他疾病提供分子基礎。

研究團隊

論文共同第一作者為西北大學副教授孫文舉、西安交通大學第一附屬醫院博士後研究員吳楠（二人此前是嚴健課題組成員）、及復旦大學博士研究生夏敏會。共同通訊作者為嚴健博士、張亮博士，南京醫科大學王曦教授、復旦大學于淼研究員。其他共同作者包括清華大學王海峰教授、頡偉教授，同濟大學尹貽蒙教授，城大張繼林教授，西安交大第一附醫李磊教授，西北大學陳富林教授等。

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