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香港大學、南京醫科大學、澳門科技大學等院校的合作團隊，針對一種嚴重威脅嬰幼兒生命的肝膽臟疾病 － 膽道閉鎖，鑒定了其中的關鍵蛋白，為新治療策略提供了分子靶點。研究成果已刊於《先進科學》。

論文：

• https://doi.org/10.1002/advs.76054

研究背景

膽道閉鎖是一種危及嬰幼兒生命的嚴重膽道疾病，特徵是肝內外膽管的進行性閉塞，並伴隨持續惡化的肝纖維化。主要治療方式為肝門空腸吻合術，透過切除閉塞的肝外膽管並重建膽汁引流通道，以延緩病情進展。然而，肝內膽管病變本身難以根治，長期能依靠自身肝臟存活的患兒不足 50%。

醫學界普遍認為，患者的肝內病變與受損後的過度修復反應有關。膽管系統受損傷後，肝門管區會出現大量異常增殖，形成不規則管狀結構，這一過程被稱為膽管反應（ductular reaction，DR）。DR 本質上屬於再生與修復過程，但若損傷持續，這種反應最終會由生理修復轉變為病理性膽管再生，推動纖維化進展。

過往研究已提示肝祖細胞可能參與其中，但分子生物學細節仍未完全清楚。

研究成果

香港大學李嘉誠醫學院外科學系呂志恒博士，與南京醫科大學、澳門科技大學等院校合作，利用單核 RNA 定序技術，系統分析了膽道閉鎖的肝組織中的細胞組成與轉錄特徵，最終鑑定出一類高表達 NCAM1 的 EpCAM⁺ 肝祖細胞，為介導 DR 的主要細胞亞群。團隊發現，患者來源的 NCAM1⁺ EpCAM⁺ 肝祖细胞類器官存在明顯膽管分化缺陷，說明這類細胞雖具祖細胞特性，但其再生程式並未正常推進。

此外，團隊識別出帕金森病相关蛋白 α-突触核蛋白是這類細胞的一個特徵分子。此蛋白在患者肝組織、血清、及模型小鼠肝臟中明顯升高，並在肝內異常累積於肝祖细胞周邊。

團隊利用小鼠來源膽道類器官及人類誘導多能幹細胞膽管類器官，進一步作研究。結果顯示，α-突觸核蛋白的積累會直接導致類器官出現膽管發育異常，其形態與轉錄組特徵，均與膽道閉鎖來源的類器官部分相似。

同時，谷胱甘肽（GSH）代謝通路在這些異常類器官中顯著富集。通過人肝內膽管上皮細胞實驗，團隊確認若細胞過表達 α-突觸核蛋白，細胞內的 GSH 含量會下降，並在氧化應激條件下誘發更高水平的線粒體活性氧。這使得細胞維持氧化還原平衡的能力被削弱，從而容易受損。

綜合而言，本研究在膽道閉鎖肝組織中明確界定了一類此前未被充分描述的特異性肝祖細胞，並且發現 α-突觸核蛋白及其相關氧化還原失衡通路。

研究團隊

論文共同第一作者是南京醫科大學的Hua Xie、Mengyan Zhu、Zhongxian Zhu，共同通訊作者是南京醫科大學的唐維兵、夏彥愷、汪强虎、香港大學吕志恒。共同作者包括前港大副校長、澳門科技大學副校長譚廣亨。

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