（上圖）王鑫博士（右）及副研究員羅添麗博士（左）

香港中文大學領導的團隊結合了 RIBOTAC 基因降解技術及癌細胞靶向納米分子，研發了一款雙重標靶藥物複合物，以精準靶向胰管腺癌細胞，繼而降解胰管腺癌促癌基因 miR-21。在細胞實驗中，該方法可將 miR-21 減少 60%，有助進一步療法的開發。研究成果已刊於《先進科學》。

論文：

• https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76575

研究背景

胰臟癌中以胰管腺癌最為常見，佔整體的 95%。患者確診時已屆晚期，且腫瘤外圍纖維組織增生，傳統化療藥物難以滲透。近年，科學界研發了「核糖核酸酶靶向嵌合體」（RIBOTAC）平台。該平台以小分子靶向特定致癌 RNA 的特殊結構，並招募細胞內天然存在的「核糖核酸酶 L」（RNase L）誘導其二聚化並活化，從而對目標 RNA 加以切割降解。

然而，RIBOTAC 作為小份子，在血液中代謝清除過快，導致藥物難以在腫瘤內滲透並持續累積至足夠濃度，且缺乏細胞層面的辨識能力，可能傷及其他健康組織。

研究成果

中大外科學系王鑫博士、副研究員羅添麗博士領導的團隊，確認微小核糖核酸（miRNA）miR-21 在胰管腺癌中是推進癌症惡化的關鍵調控因子，與患者較差的預後有密切關係。

在此基礎上，團隊設計出名為「Nb-RIBOTAC」（Nb-Fc-Val-Cit-RIBOTAC）的雙重標靶藥物複合物。其結構分為納米抗體 + RIBOTAC 平台兩大模組。

其中，納米抗體能識別 EGFR（表皮生長因子受體，為胰臟癌等癌症細胞表面的常見靶點），其與抗體 Fc 片段融合（Nb-Fc）以延長藥物在血液中的滯留時間，同時保證與 RIBOTAC 結合的穩健性，而依然較全長抗體更小巧，提升穿透腫瘤緻密纖維組織的能力。另一端的 RIBOTAC 降解平台則專門辨識並降解 miR-21。兩個模組之間以一種能被 Cathepsin B 蛋白酶專一辨識並切斷的連接子（Val-Cit linker）相連，當複合物經 EGFR 結合、被癌細胞吞噬進入溶酶體後，溶酶體的 Cathepsin B 會將連接子切斷並把 RIBOTAC 降解平台完整釋放，從而在細胞內鎖定並降解 miR-21。

此一策略同時有助避免藥物在到達腫瘤前提早釋放而影響正常細胞，達致精準治療、減少脫靶的效果。

小鼠實驗中，該款雙重標靶藥物複合物令癌細胞中的 miR-21 減少 60%。複合物注射後三小時內已豐富積累在腫瘤細胞內。四十八小時後，該複合物在血液中已被清除，但腫瘤內信號仍見顯著，反映可被腫瘤高度吸收並長時間停留。

本研究的前期技術基礎已於第 51 屆日內瓦國際發明展獲得金獎。團隊表示，miR-21 不僅在胰臟癌患者中高度表達，亦見於大腸癌及胃癌等多種腸胃癌症，團隊計劃展開進一步臨床研究，以期轉化為臨床應用，加快惠及胰管腺癌患者及擴展應用至多種致癌基因和其他消化道腫瘤。

研究團隊

論文第一作者是羅添麗博士，通訊作者是王鑫博士。

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