香港中文大學醫學院團隊利用分子編輯技術，以銀杏的一種天然化合物製成了一種潛在藥物分子 BB56，可抑制腦部炎症，有助研發治療中風和阿爾兹海默病等嚴重神經系統疾病的新藥。研究結果已刊於《先進科學》。

論文：

• https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202600011

研究背景

全球估計有超過 30 億人受到神經系統疾病的影響。白果內酯是銀杏葉和果實中獨有的天然化合物，已知具有保護神經細胞和抗炎的作用。然而，其化學結構複雜，而且在人體內極易分解，難以發展成藥物。

研究成果

中大藥劑學院副教授吳濰龍博士及團隊，數年前已開創新技術，針對白果內酯的化學分子結構作編輯，顯著增強化學穩定性，賦予白果內酯與脯氨酰內切肽酶（PREP，腦內標靶目標酶） 結合的能力，從而開發了「BB10」衍生物。該衍生物可減少大腦細胞在鐵死亡的過程中聚積有毒脂質過氧化物質。

本次研究中，團隊進一步優化該衍生物，研發了「BB56」。

為了進一步提升穩定性和結合親和力，團隊於化合物的 R2 芳香環上進行了對位、間位、鄰位三種氟取代，其中的對位取代構成了 BB56。BB56 的對氟苯基位於 Trp595 的吲哚環附近，形成有利的芳香／疏水相互作用，而氟取代策略微調了這一芳香口袋內的局部靜電分布與范德華力互補性，從而優化了 BB56 的結合親和力。測試顯示，其與 PREP 的結合親和力相比 BB10 提升了近 10 倍。

團隊繼而使用實驗室培養的大腦小膠質細胞，及腦部炎症斑馬魚幼體進行臨床前實驗。結果證實了 BB56 的抗炎功效。小膠質細胞反應過激時，會增加釋放 PREP，後者的過量釋放會引致發炎反應的惡化，並進一步刺激小膠質細胞。BB56 能夠與 PREP 結合並抑制其活性，減少發炎分子產生，減弱促炎信號，最終抑制小膠質細胞的過激反應。

另一發現是，儘管在酶活性測試中，BB56 的效力比廣泛使用的 PREP 抑制劑 KYP-2047 低約 100 倍，但在斑馬魚體內實驗中，卻表現出更强的作用。這表明 BB56 可能通過 PREP 以外的其他靶點發揮作用，提示它可能具有多靶點藥理機制，值得進一步研究。團隊表示，這或涉及了 BB56 結構中保留的兒茶酚（catechol）基團。

團隊已就有關發現在中國、美國和世界知識產權組織提交國際專利申請。吳濰龍博士表示，是次研究展示了從分子編輯、生物學發現、識別作用靶點、對其加以改良和進行活體内驗證的轉化研究歷程。團隊的願景是將香港原創的藥物研究成果進一步發展成新藥，惠及全球受神經系統疾病困擾的患者。

研究團隊

論文第一作者是中大 SILLAPACHAIYAPORN Chanin 博士，通訊作者是吳濰龍博士。

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